錯(cuò)位、崩塌與自救，一個(gè)圈內(nèi)老兵眼中的恒瑞醫(yī)藥

　　2002年6月，江蘇恒瑞成立上海恒瑞子公司，投入約2個(gè)億建造的研發(fā)中心同步落地上海。那是屬于恒瑞自己的首個(gè)研發(fā)中心，占地面積4.4萬平方米，配備了世界一流的研究設(shè)備，實(shí)驗(yàn)室等全部按照GMP、GLP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)。

　　糧草已備，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型勢(shì)在必行。

　　6年后，作為國(guó)內(nèi)最早投入新藥布局的傳統(tǒng)制藥企業(yè)，恒瑞更是鮮明提出“二次創(chuàng)業(yè)”的口號(hào)，目標(biāo)直指創(chuàng)新藥，并且意欲出?！白尠兹艘灿蒙衔覀兊乃帯薄?/p>

　　后來，恒瑞每年拿出10%的營(yíng)收用于新藥研發(fā)，逐漸甩開競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，和茅臺(tái)一樣，成為中國(guó)資本市場(chǎng)少有的“大白馬”，坐穩(wěn)了“醫(yī)藥一哥”之位。近幾年來又逐漸加碼，2021年研發(fā)投入達(dá)62億元，創(chuàng)下歷史新高。

　　然而，手握10款已上市創(chuàng)新藥、還有60多款創(chuàng)新藥正在臨床研發(fā)，250多個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)外開展的恒瑞，過去一年里市值卻蒸發(fā)4000億，縱然早早入局、堅(jiān)持投入，千億藥王也未能在這一輪資本熱度退潮中獨(dú)善其身。

　　也是在2002年，當(dāng)時(shí)身為長(zhǎng)春市人民政府副秘書長(zhǎng)的免疫學(xué)教授朱迅，在國(guó)內(nèi)組織了“首屆中國(guó)醫(yī)藥高層論壇”，那場(chǎng)會(huì)議持續(xù)3天，足足到場(chǎng)600人，朱迅在長(zhǎng)達(dá)60頁的PPT中講到：“未來十年，單克隆抗體、疫苗等生物技術(shù)將成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展重點(diǎn)”。

　　后來，朱迅在新藥領(lǐng)域歷任監(jiān)管層專家、藥企高管、一級(jí)市場(chǎng)投資人等，并成為同寫意新藥英才俱樂部理事長(zhǎng)，一路親歷也見證了中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的萌芽和發(fā)展。

　　在“圈內(nèi)老兵”朱迅的眼中，恒瑞是優(yōu)秀的，因此才成為極少數(shù)踏入創(chuàng)新藥核心競(jìng)爭(zhēng)圈的傳統(tǒng)藥企。但在通往創(chuàng)新藥這場(chǎng)“少數(shù)人的游戲”之路上，優(yōu)秀卻是卓越最大的敵人。不論與持續(xù)融資激流勇進(jìn)的Biotech，還是那個(gè)花費(fèi)一年?duì)I收押注一款專利藥的昔日恒瑞相比，這些年來，按部就班地堅(jiān)持用自有資金、自建隊(duì)伍、自主研發(fā)，不融資、不買藥、不外包的恒瑞，顯得有些輕敵，有些倔強(qiáng)，有些保守。

　　不過，創(chuàng)新藥行業(yè)正在擠泡沫，集中度提升對(duì)于恒瑞這樣的頭部企業(yè)來說，仍有更多機(jī)會(huì)。但用昨天的邏輯，迎接今天的挑戰(zhàn)，必將失去明天的市場(chǎng)。昔日藥王亟需厘清錯(cuò)配的定位，調(diào)整策略重新出發(fā)。

　　以下為朱迅博士的觀點(diǎn)，《財(cái)經(jīng)》·財(cái)健道經(jīng)采訪整理后發(fā)布。

　　大概從20年前開始，海外大的跨國(guó)藥企開始紛紛把自己的R&D Center砍掉，轉(zhuǎn)而在全球市場(chǎng)物色有價(jià)值的項(xiàng)目尋求投資和合作。

　　一項(xiàng)發(fā)表在Drug Discovery Today的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析顯示，在1999年-2018年的20年間，14家全球藥物研發(fā)領(lǐng)先企業(yè)，研發(fā)出270個(gè)新分子實(shí)體（NME），而其中41%來源于并購(gòu)，19%來源于許可引進(jìn)（License-in），外部創(chuàng)新在醫(yī)藥研發(fā)中發(fā)揮著超過六成的作用。

　　換句話說，現(xiàn)在全球核心醫(yī)藥市場(chǎng)的研發(fā)，已經(jīng)形成了Biotech（生物科技公司）搞技術(shù)、Biopharmaceutical（擁有生產(chǎn)和銷售能力的生物醫(yī)藥企業(yè)）靠合作及收購(gòu)的產(chǎn)業(yè)鏈分工。

　　早在2007-2008年，我在公開演講中曾多次宣講關(guān)于創(chuàng)新藥物專利許可的獲得途徑和方法。因?yàn)槟莻€(gè)時(shí)候，我特別希望中國(guó)的制藥企業(yè)，能夠擁有這樣的眼光和實(shí)力，通過license-in的模式將創(chuàng)新藥引進(jìn)國(guó)內(nèi)。

　　在技術(shù)水平和產(chǎn)業(yè)積累遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的現(xiàn)實(shí)下，如果說中國(guó)藥企拿到轉(zhuǎn)型“入場(chǎng)券”的路徑有兩種——一是將適宜的新藥通過專利授權(quán)引進(jìn)，做本土化開發(fā)；二是跟隨研發(fā)國(guó)外的成熟大品種，實(shí)現(xiàn)低價(jià)替代，對(duì)于臨床和患者需求而言，前者能發(fā)揮的價(jià)值并不比后者低。

　　這方面，再鼎醫(yī)藥是個(gè)比較成功的特例，作為“第一個(gè)吃螃蟹的人”以license-in起家，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)站穩(wěn)了腳跟。不過，其身后的效仿者，不乏借license-in進(jìn)入資本市場(chǎng)收割“韭菜”的投機(jī)者。

　　事實(shí)上，到國(guó)外“買藥”，是一件非常有門檻的事情，不僅需要不菲的資金、判斷的能力，買到之后，還要能規(guī)模生產(chǎn)、能賣出去。誰能做？希望向創(chuàng)新藥領(lǐng)域轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)化藥頭部企業(yè)最適合。

　　為什么？

　　不是因?yàn)楸藭r(shí)中國(guó)幾乎還沒有Biotech公司，除了微芯生物（2001年成立），今天大家熟悉的百濟(jì)神州（2010年成立）、信達(dá)生物（2011年成立）、君實(shí)生物（2012年成立）尚在孕育，而是在于，license-in模式本質(zhì)上不適合初創(chuàng)公司。理由很簡(jiǎn)單，這類公司往往由科學(xué)家等技術(shù)型人才創(chuàng)立，對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)沒有足夠的了解，也不具備規(guī)?；a(chǎn)和市場(chǎng)銷售的能力。

　　反觀本土頭部的傳統(tǒng)藥企，特別是恒瑞醫(yī)藥這樣專注于抗腫瘤領(lǐng)域，并且具備從仿制轉(zhuǎn)向創(chuàng)新的戰(zhàn)略雄心的Pharmaceutical（化藥制藥企業(yè)），無論進(jìn)院銷售還是規(guī)模化生產(chǎn)的能力，都不在話下，初創(chuàng)的Biotech只能望其項(xiàng)背。

　　遺憾的是，在License-in與Fast-follow“二選一”的路徑上，恒瑞等傳統(tǒng)藥企在轉(zhuǎn)型之初，普遍選擇了后者。當(dāng)然，這與當(dāng)時(shí)中國(guó)藥品準(zhǔn)入規(guī)則未與國(guó)際接軌有一定關(guān)系，但在2017年中國(guó)加入ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）后，這一問題已不再是門檻。

　　就在幾天前，恒瑞斥資20億成立產(chǎn)業(yè)基金，圍繞醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)，特別是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新研發(fā)開展投資，釋放出開始轉(zhuǎn)向的信號(hào)。

　　但此時(shí)的恒瑞，已經(jīng)到了不轉(zhuǎn)不可的境地。

　　年研發(fā)投入不足10億美金的恒瑞，同時(shí)開展250多個(gè)臨床項(xiàng)目，在Fast-follow、Me-too、Biosimilar、II類改良型創(chuàng)新藥、強(qiáng)仿等賽道均名列榜首，且?guī)缀跞且揽孔陨怼耙患褐Α弊鲅邪l(fā)，很少?gòu)耐獠恳M(jìn)，還拒絕CRO外包。

　　與跨國(guó)巨頭相比，這種投入有限、體量小，還同時(shí)推進(jìn)大量項(xiàng)目，每一項(xiàng)都親歷親為、大包大攬的打法，本身就很矛盾。更何況遭遇以VIC模式的biotech群起創(chuàng)業(yè)大潮，數(shù)以千計(jì)的新創(chuàng)研發(fā)公司與恒瑞亂戰(zhàn)于同質(zhì)化的賽場(chǎng)。

　　這背后，是中國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)各類企業(yè)定位的錯(cuò)配。原本可以從Pharmaceutical一躍轉(zhuǎn)身成為Big pharma的恒瑞，一直試圖在做Biotech該做的事情，而本該專注早期研發(fā)的Biotech企業(yè)，又在忙著自建銷售和拓充產(chǎn)能與大公司制衡。

　　當(dāng)然，在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)精細(xì)分工、默契合作的前提下，市場(chǎng)各方都能賺錢、“有肉吃”。在美國(guó)等國(guó)際法規(guī)市場(chǎng)，醫(yī)藥企業(yè)的盈利模式非常清楚，即高投入、高利潤(rùn)，以技術(shù)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)建立市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。

　　實(shí)現(xiàn)這樣的市場(chǎng)環(huán)境，需要三大制度支撐——是嚴(yán)格的市場(chǎng)準(zhǔn)入和監(jiān)管，要建立科學(xué)、規(guī)范、透明、穩(wěn)定的監(jiān)管政策；二是嚴(yán)格的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，包括專利延伸、數(shù)據(jù)保護(hù)等；三是適當(dāng)?shù)尼t(yī)保支付體系。

　　否則，很可能變成高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、低回報(bào)；長(zhǎng)此以往的創(chuàng)新藥低回報(bào)將無法維持持續(xù)的研發(fā)高投入，進(jìn)而可能重返十年前我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“低投入”的惡性循環(huán)。

　　顯然，中國(guó)在這三個(gè)方面，還有很長(zhǎng)的路要走。

　　我知道早在2002年，恒瑞醫(yī)藥便開始建立研發(fā)中心做新藥，2008年時(shí)正式提出“二次創(chuàng)業(yè)”，目標(biāo)就是向創(chuàng)新藥企業(yè)轉(zhuǎn)型。

　　辛勤耕耘近二十年，從其2021年對(duì)外披露的數(shù)據(jù)來看，恒瑞創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)“成果頗豐”，手握10款已上市新藥，卡瑞利珠單抗（PD-1）適應(yīng)癥已達(dá)8個(gè)，躋身PD-1獲批適應(yīng)癥范圍首位，還有60多款創(chuàng)新藥正在臨床研發(fā)，250多個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)外開展，國(guó)內(nèi)新申請(qǐng)專利達(dá)244件、國(guó)際PCT新申請(qǐng)89件，獲得國(guó)內(nèi)授權(quán)112件、國(guó)外授權(quán)117件。

　　然而，研發(fā)進(jìn)展和產(chǎn)品批件頻發(fā)公告，恒瑞股價(jià)卻只跌不漲，公司市值卻從最高峰的6000億跌至不足2000億，一度被后起之秀百濟(jì)神州追平，當(dāng)前亦被藥明康德、藥明生物反超，投資者們很著急，部分從業(yè)者們也有點(diǎn)“看不懂”。

　　事實(shí)上，如此“過山車”般大起大落的股價(jià)變化背后，我們可以窺見整個(gè)中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)邏輯的顛覆，也可以猜測(cè)，恒瑞未曾預(yù)見這一改變，誤判之下沒能更好地抓住黃金搶位機(jī)會(huì)。

　　過去十年，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)生了兩個(gè)巨大變化。

　　一是本土Biotech浪潮迅速襲來。

　　大批海外生物醫(yī)藥人才歸國(guó)，適逢港股18A規(guī)則推出，為初創(chuàng)Biotech企業(yè)打開了通往資本市場(chǎng)的大門，也讓創(chuàng)新藥研發(fā)的門檻大大降低，甚至變成了“資本的游戲”。

　　迅速成長(zhǎng)的Biotech企業(yè)，在外部資本的輸血下，以極高的運(yùn)作效率完成了同樣水平的研發(fā)，日漸白熱化的同質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)，讓恒瑞的“創(chuàng)新藥”提前變成了“仿制藥”，讓按新藥申報(bào)的biosimilar變成了“生物仿制藥”，產(chǎn)品還未上市，已經(jīng)內(nèi)卷。

　　二是國(guó)家醫(yī)保局的成立，及其后續(xù)一系列的支付端政策改革。

　　“兩條腿走路”的恒瑞，仿制藥支柱業(yè)務(wù)被集采“砍去”大半，尚未發(fā)育完全的創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)，則要在biotech的圍攻下，進(jìn)入醫(yī)保談判自降身價(jià)。

　　從支付方到參與者的大洗牌，讓中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的邏輯被徹底顛覆，開始陷入“低投入”的惡性循環(huán)。當(dāng)下即將迎來退潮和集中重塑。

　　那么在這一過程中，恒瑞是如何應(yīng)對(duì)的？

　　2021年，恒瑞研發(fā)投入超62億元，以24%的增幅創(chuàng)下新高，僅次于百濟(jì)神州的95億元。但在2018年以前，這一數(shù)字不足20億元，2012年以前則不到5億元。

　　我們知道，過去歐美國(guó)家研發(fā)一款新藥往往需要“十億美元，十年時(shí)間”，如今研發(fā)成本則更高。而恒瑞用約幾十億美金的資金，投入了上百條管線的研發(fā)。顯然，這些藥物不能稱之為真正的“創(chuàng)新藥”，無論P(yáng)D-1還是BTK，恒瑞在研發(fā)上從最初采取的便是Fast-follow的策略，并且廣撒網(wǎng)，專注自研。

　　恒瑞堅(jiān)持用自有資金、自建隊(duì)伍、自主研發(fā)，不融資、不買藥、不外包，按部就班地走向轉(zhuǎn)型目標(biāo)前進(jìn)。

　　這樣的戰(zhàn)略決策，與恒瑞發(fā)家以來所處的市場(chǎng)環(huán)境相吻合，改革開放以來，無數(shù)優(yōu)秀的企業(yè)家靠著勤奮積累、踏實(shí)肯干，一步一個(gè)腳印做大做強(qiáng)。通過fast-follow的新藥研發(fā)策略，以恒瑞的產(chǎn)能規(guī)模和銷售優(yōu)勢(shì)，本可以快速搶占跨國(guó)巨頭不愿屈身的低價(jià)市場(chǎng)。

　　但是，倘若人們沉浸在昨天成功的邏輯，來應(yīng)對(duì)今天的挑戰(zhàn)，則會(huì)失去明天的機(jī)會(huì)。

　　站在當(dāng)下回看，在中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的朝夕巨變之下，恒瑞“大象轉(zhuǎn)身”的徐徐應(yīng)對(duì)，顯得有些輕敵和保守。

　　從今年4月發(fā)布2021年財(cái)報(bào)來看，恒瑞業(yè)績(jī)?cè)俅巍坝|底”。年?duì)I收259.06億元，10年來首次出現(xiàn)負(fù)增長(zhǎng)，同比下降6.59%；歸母凈利潤(rùn)45.30億元，同比下降28.41%。2022年Q1，營(yíng)收54.79億元，同比下降20.93%。

　　但外界仍然對(duì)恒瑞抱有充分的幻想，過去幾年，在對(duì)仿制藥巨頭+創(chuàng)新藥新王雙重身份的期待之中，投資者一步步將其市值推向6000億高位，市盈率高達(dá)100倍以上。同時(shí)期，相同體量的國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)藥企，市盈率在20倍左右，多數(shù)跨國(guó)制藥藥巨頭如默克、強(qiáng)生、輝瑞市盈率基本也在20倍以內(nèi)。

　　而今天跌下2000億市值的恒瑞，市盈率依然在45倍左右。

　　在一眾本土藥企中，恒瑞依然可以用優(yōu)秀來評(píng)價(jià)，堅(jiān)持走創(chuàng)新戰(zhàn)略，大量投入研發(fā)，因此才成為極少數(shù)踏入創(chuàng)新藥核心競(jìng)爭(zhēng)圈的傳統(tǒng)藥企。

　　但吉姆·柯林斯（Jim Collins）有句名言：“優(yōu)秀是卓越的最大敵人?！?/p>

　　但想要成為創(chuàng)新藥的“新王”，成為全球TOP20的跨國(guó)大藥企，僅僅做到優(yōu)秀還不夠。因?yàn)椤皟?yōu)秀”是在持續(xù)努力下超越大多數(shù)人和企業(yè)，是在可預(yù)見的范圍內(nèi)一步一個(gè)正反饋形成的結(jié)果；與之相比，“卓越”則意味著選擇更少人走的路，更極致更漫長(zhǎng)，在真正的破曉到來前，可能有無數(shù)次失敗。而這就是創(chuàng)新藥研發(fā)，一個(gè)屬于“少數(shù)人的游戲”。

　　通往卓越的道路上，往往需要孤注一擲的勇氣、堅(jiān)持不懈的信仰以及破釜沉舟的決斷。

　　曾經(jīng)，我們都見過或聽過卓越的恒瑞。賬上僅剩8萬元瀕臨倒閉時(shí)，孫飄揚(yáng)首次將抗癌針劑 VP16制成膠囊，幫助藥廠度過危機(jī)；廠子活下來后，又拿出一年的營(yíng)收押注異環(huán)磷酰胺，斥資120萬從高校買來專利權(quán)，后來推廣上市實(shí)現(xiàn)了真正的翻盤。

　　接下來，理清目標(biāo)、重整策略很重要。

　　以史為鑒，現(xiàn)階段的中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)，和上世紀(jì)八十年代的日本很像，本土醫(yī)藥體制不破不立，創(chuàng)新藥企們被倒逼出海。

　　彼時(shí)，日本在老齡化壓力下開始對(duì)藥品嚴(yán)格控費(fèi)，削減醫(yī)療支出。失去了本土政府支持，同樣以“me-too藥”為主的日本創(chuàng)新藥企們，國(guó)內(nèi)收入增長(zhǎng)紛紛停滯。但就在一片悲聲的低谷中，日本藥企在被迫走出舒適圈、進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)的進(jìn)程中，還是誕生了武田制藥、第一三共、安斯泰來等跨國(guó)藥企（MNC）。

　　同理，中國(guó)藥企亦有走向全球的潛力。不過，日本藥企花費(fèi)近30年時(shí)間，才真正進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，其中得失也應(yīng)當(dāng)借鑒。

　　1998-2004年間，F(xiàn)DA披露的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)批準(zhǔn)上市的168款新藥中，僅6種來自日本藥企，且其中4款未能證明比已上市藥物效果更優(yōu)。

　　好在，過去在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的積累，讓日本藥企賺足了現(xiàn)金儲(chǔ)備，發(fā)揮“買買買”的能力。2007年，衛(wèi)材收購(gòu)MGI Pharma，2008年武田制藥收購(gòu)美國(guó)千禧制藥，最終憑借收購(gòu)當(dāng)?shù)厮幤?、與海外巨頭合資辦企業(yè)等方式成功進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)型。

　　這告訴我們，借助外力很重要，中國(guó)藥企想要完全依靠自身力量，闖進(jìn)一個(gè)尚未對(duì)中國(guó)制藥建立信任的成熟醫(yī)藥市場(chǎng)，恐怕很難。

　　因此，在拓展國(guó)內(nèi)市場(chǎng)層面，一要通過多種形式積極開展與海外藥企的合作；二要關(guān)注全球最前沿的研發(fā)趨勢(shì)，重新梳理在研管線，根據(jù)自身優(yōu)勢(shì)集中布局，至少2/3的冗余產(chǎn)品管線應(yīng)砍則砍；三要充分利用好融資工具，無論是挖高管、買項(xiàng)目、買管線，甚至買公司，都需要大量雄厚的現(xiàn)金儲(chǔ)備，當(dāng)你用20億撬動(dòng)資本市場(chǎng)的80億，就有100億現(xiàn)金流，能夠以更高的效率做更大的事。

　　在進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)層面，將中國(guó)制造的仿制藥及生物仿制藥產(chǎn)品送入國(guó)際規(guī)范市場(chǎng)；通過研發(fā)升級(jí)，自主產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際規(guī)范市場(chǎng)；通過合作及收購(gòu)，借船進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)。

　　這些舉措當(dāng)中，有的恒瑞已經(jīng)開始做，如設(shè)立產(chǎn)業(yè)基金進(jìn)行外部投資、子公司瑞石生物單獨(dú)融資等，有的尚未開始著手，如裁撤管線、集中布局等。

　　不是所有創(chuàng)新藥都有未來，但可以預(yù)見的是，盡管醫(yī)藥資本市場(chǎng)日漸退潮，集采和國(guó)談仍加持續(xù)加壓，但其都將發(fā)揮幫助行業(yè)擠出泡沫、提升集中度的作用，對(duì)于恒瑞這樣的頭部企業(yè)，仍有更多機(jī)會(huì)。潮水的方向很明朗，同其他產(chǎn)業(yè)一樣，中國(guó)醫(yī)藥會(huì)一步步從中國(guó)消費(fèi)到中國(guó)制造，最終走向中國(guó)創(chuàng)造。

　　本文來自微信公眾號(hào)“財(cái)健道”（ID：ArtofWealthandHealth），作者：尹莉娜，采訪&整理：楊燕 吳妮 張羽岐，編輯：楊中旭，制圖：劉正，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。